Denise Faustman, MD, PhD, staat in veel kringen bekend als een van de meest controversiële figuren in onderzoek naar genezing van type 1 diabetes (T1D). Ze heeft miljoenen dollars en golven van hoop ingezameld met haar werk, maar werd ook effectief gemeden door de onderzoeksgemeenschap. Toch gaat ze vooruit met haar innovatieve, op vaccins gebaseerde benadering van een remedie, waarbij ze zich nooit laat afschrikken door tegenstanders.
Dit is haar verhaal.
Gemotiveerd als kind
Dr. Faustman, geboren in Royal Oak, Michigan, leidt nu het Immunobiology Laboratory in het Massachusetts General Hospital (MGH) en de Harvard Medical School in Boston.
Als kind herinnert Faustman zich hoeveel ze een hekel had aan de algemene toon en aanpak van haar kinderarts.
"Hij was erg streng en praatte niet veel", zegt Faustman. "Ik dacht dat ik het beter kon doen dan deze man."
En dus wilde ze dokter worden en deed ze veel onderzoek op de middelbare school en op de universiteit. In de loop van een decennium na de universiteit behaalde Faustman haar MD, PhD en postdoctorale diploma's, altijd gevoed door een passie voor onderzoek.
Ze werkte een aantal jaren als hands-on arts in een diabeteskliniek, maar vertelt DiabetesMine dat ze vond dat het werk gevuld was met het geven van slecht nieuws aan patiënten, gevolgd door 'Debbie Downer'-lezingen over bloedsuikerspiegel, cholesterol, complicaties, enz. Uiteindelijk vond ze haar weg terug naar onderzoek.
"Ik hield ervan om vragen te stellen, dus ik dacht dat de academische wereld misschien een goede manier was om te gaan", legt Faustman uit, die begon te werken aan de Washington University School of Medicine in St. Louis met de legendarische Dr. Paul Eston Lacy, bekend om zijn baanbrekende eilandcellen. transplantatie als een mogelijke behandeling voor diabetes.
Lacy was ook een van de eersten in diabetesonderzoek die de insuline-uitscheidende cellen uit de alvleesklier van ratten identificeerde en isoleerde.
Vroeg transplantatiewerk
"Mijn werk met Lacy was gericht op het‘ onzichtbaar ’maken van de cel van het eilandje, waardoor het werk naar de mens verschuift, zodat we patiënten na een transplantatie geen immunosuppressiva hoeven te geven,” legt Faustman uit.
Tegen de tijd dat Faustman de Washington University verliet, hadden ze in 1989 de eerste eilandceltransplantatie uitgevoerd in de hoop dat een remedie voor T1D voor de deur stond. Dit onderzoek leverde ook een belangrijke bijdrage aan de totstandkoming van de op T1D gerichte organisatie JDRF.
"Het was de enige plek ter wereld waar een eilandcel was geïsoleerd", zegt Faustman. "MGH en Harvard hebben me gerekruteerd - ze hebben me in een laboratorium gezet om te beginnen met de isolatie en transplantatie van eilandcellen."
Faustmans vroege transplantatie van eilandjes was gericht op het plaatsen van eilandjes bij patiënten met T1D die ook niertransplantaties ondergingen.
"We dachten dat als ze al op het vieze spul zaten - de immunosuppressiva - voor de niertransplantatie, het een goede gelegenheid was voor een eilandceltransplantatie."
Binnen een paar weken tot een paar maanden zouden Faustman en haar team op Harvard ontdekken dat de eilandjescellen dood waren terwijl de nier nog goed presteerde.
"We hebben waarschijnlijk 8 tot 12 transplantaties gedaan voordat we een glashelder slecht antwoord hadden", herinnert Faustman zich.
Gezien wat we nu weten over de voortdurende aanval van het immuunsysteem op pancreascellen, is dit resultaat niet verrassend. In die tijd - eind jaren 80 en begin jaren 90 - gingen diabetesonderzoekers er echter van uit dat het immuunsysteem slechts één keer aanviel, op het moment van de diagnose.
De gemeenschap verzetten
'Nadat ik zoveel mislukte transplantaties had gezien, zei ik:' Hé, wacht even. Er doet zich hier duidelijk nog steeds een auto-immuunprobleem voor '', herinnert Faustman zich. “Dat was mijn eerste ervaring met het verslaan van de gemeenschap. Ze gingen er gewoon van uit dat de auto-immuniteit weg was, maar er waren er een paar die onze hand opstaken en erop wezen dat de auto-immuniteit nog steeds een groot probleem was en dat we niet erg populair waren. "
Zeker, in de loop van het volgende decennium werd het idee dat auto-immuniteit aanhoudt bij mensen met T1D algemeen aanvaard.
"Toen we begonnen te zeggen dat eilandcellen niet de remedie waren voor diabetes, had ik toen moeten leren 'hou je mond dicht' als je tegen je geld in gaat."
Faustman begon haar onconventionele benadering om zich te concentreren op het generieke Bacillus Calmette Guerin (BCG) -vaccin, vanwege de bekende inductie van Tumor Necrosis Factor (TNF) en T-regulerende cellen, die het vermogen hebben om de slechte T-cellen te doden die T1D veroorzaken.
Haar vroege resultaten bij laboratoriummuizen veroorzaakten veel opwinding, maar omdat andere onderzoekers haar resultaten niet konden reproduceren, begon de scepsis onder de wetenschappelijke gemeenschap zich te verspreiden. JDRF, een belangrijke financier van onderzoek naar genezing, weigerde haar te steunen.
Desalniettemin startte ze de eerste immuun-interventionele klinische onderzoeken bij mensen met langdurige diabetes, in plaats van alleen bij mensen met nieuwe diabetes.
In 2018 brachten JDRF en de American Diabetes Association (ADA) een gezamenlijke verklaring uit waarin ze de gemeenschap waarschuwden niet te enthousiast te worden over haar onderzoek. Ze merkten op dat haar studies zeer kleine steekproefgroottes waren en dat "de bevindingen prikkelende vragen oproepen, maar geen definitieve antwoorden" die nodig zijn voordat haar werk in grote lijnen als een succes kan worden aangeprezen.
Doorbraak of niet?
Maar Faustman zegt dat als je kijkt naar de vele ontdekkingen die zij en haar collega's in de loop der jaren hebben gedaan, ze destijds vaak werden weerlegd en tien jaar later werden geaccepteerd toen andere onderzoekers het tempo inhaalden.
Ze geeft een lijst met voorbeelden van vroege wetenschappelijke dogma's die Faustman en haar collega's uitdaagden - wat later waar bleek te zijn:
- Het identificeren van het immuunsysteem valt nog lang na de eerste diagnose insulineproducerende bètacellen aan
- Het identificeren van T1D is grotendeels het gevolg van veranderingen in "verkeerd opgeleide" CD8-cellen, naast de algemeen aanvaarde rol voor CD4-cellen
- Bevestiging van het hormoon TNF kan de "slechte" CD8-cellen doden en nuttige regulerende T-cellen induceren
- Het identificeren van de meeste mensen met T1D blijft decennia na de eerste diagnose verschillende hoeveelheden insuline en C-peptiden afscheiden
- Identificerende eilandjescellen hebben HLA klasse-1-markers die leiden tot een slechte ontwikkeling van T-cellen en de ontdekking van een "stroomafwaarts intracellulair defect in een TNF-gevoelige route".
- Toont BCG-geïnduceerde TNF, dat T1D in het eindstadium bij muizen omkeert
"We hebben altijd geprobeerd om innovatieve dingen te doen", zegt Faustman, die vooruitgang blijft boeken ondanks een gebrek aan bredere steun van de T1D-onderzoeksgemeenschap.
“Bijna elke grote doorbraak in de geschiedenis van de geneeskunde begon als een controverse. Het kan me niet schelen wat mensen zeggen, zolang het maar eerlijk is, ”voegt Faustman toe. "Zoals Daniel Moynihan zei: 'Iedereen heeft recht op zijn eigen mening, maar niet op zijn eigen feiten.'"
Diabetesadvocaat en auteur James Hirsch vatte de Faustman-controverse als volgt samen: `` In de bezadigde wetenschappelijke wereld is ze een onconventionele denker, ze doet experimenten die niemand anders doet, en ze heeft haar leven aan de zaak gewijd. Ze ruches ook veren omdat ze haar werk promoot en publiciteit trekt. Opvallendheid wordt in de wetenschap niet bewonderd, en sommige aanvallen tegen haar waren persoonlijk en oneerlijk. Maar haar grotere probleem, en de reden waarom de JDRF haar verzoeken in de loop der jaren heeft afgewezen, draait om de reproduceerbaarheid van haar onderzoek en de algehele degelijkheid van haar werk. "
Financiering van haar werk: een onverwachte relatie
Nadat miljardair Lee Iacocca zijn vrouw, Mary McCleary, verloor door complicaties van T1D, was hij vastbesloten een deel van zijn rijkdom te investeren in het vinden van een remedie voor de ziekte en richtte hij de Iacocca Family Foundation op.
Iacocca, die grotendeels bekend stond om de ontwikkeling van de Ford Mustang, was een succesvolle auto-directeur bij Ford Motors en kreeg ook de eer om de Chrysler Corporation in de jaren '80 nieuw leven in te blazen.
"Op een dag ben ik in mijn kantoor en komt deze man opdagen", herinnert Faustman zich. Het was George Cahill, een bekende diabetesonderzoeker, senior leiderschap bij Joslin Diabetes Center in Boston, en voormalig president van het Howard Hughes Medical Institute.
"Hij zei:" Ik ben echt geïnteresseerd in je werk en ik vind het leuk dat je geïnteresseerd bent in menselijke immunologie ", herinnert Faustman zich. "Hij zei dat hij was geselecteerd [door Iacocca] om jonge mensen te vinden die innovatieve dingen doen."
Het resultaat was een klein subsidieprogramma gericht op diabetische lymfocyten - en de Iacocca Family Foundation draagt sindsdien financieel bij aan haar onderzoek, inclusief een forfaitair bedrag van $ 10 miljoen voor haar fase I klinische onderzoeken.
Samen met andere particuliere donateurs heeft het Faustman Lab in de loop der jaren meer dan $ 22 miljoen opgehaald en het blijft actief geld inzamelen.
Aan de slag met het BCG-vaccin
Het BCG-vaccin dat de focus is van Faustmans diabetesonderzoek bestaat al meer dan 100 jaar, vooral bekend om zijn vermogen om mensen tegen tuberculose te beschermen.
Aanvankelijk werd BCG gebruikt om T1D te behandelen in de hoop dat het zou voorkomen dat het immuunsysteem kostbare insulineproducerende bètacellen vernietigt.
Maar in het begin van de jaren 2000 had Faustman haar zinnen gezet op het gebruik van BCG om de niveaus van het hormoon TNF te verhogen. Het is algemeen bekend dat mensen met een auto-immuunziekte een tekort aan TNF hebben. Door het TNF te verhogen, probeerde Faustman de T-cellen te elimineren die bètacellen doden en het aantal T-regulerende cellen te verhogen, wat de pancreas zou helpen om nieuwe bètacellen te produceren.
Aanvankelijk probeerde Faustman een farmaceutische fabrikant te vinden om het produceren van een nieuwe bron van TNF te bespreken, maar ze vonden het te duur, slechts enkele minuten te duren nadat het in het menselijk lichaam was toegediend, en mogelijk dodelijk als u te veel kreeg.
"Het BCG-vaccin daarentegen is een eenvoudig medicijn dat over de hele wereld wordt gebruikt voor vaccins, dus waarom proberen we dit opnieuw te creëren?" Vraagt Faustman.
Faustman's Fase I-studie
In muizenonderzoeken was het BCG-vaccin effectief bij bijna-dood-diabetische muizen, dus Faustman brak met een norm in diabetesonderzoek en koos mensen met langdurige diabetes om deel te nemen aan haar Fase I-onderzoek dat in 2007 begon.
"Op dat moment waren we bang dat we niet het budget zouden hebben om nieuwe patiënten te werven", zegt Faustman.
Uiteindelijk konden ze het BCG-vaccin gebruiken om T1D te behandelen bij 9 deelnemers - die allemaal 15 tot 20 jaar met de ziekte hadden geleefd. De eerste resultaten waren overweldigend.
Na 22 weken waren er geen veranderingen in de A1C-resultaten of insulineproductie. Faustman vond kleine veranderingen in biomarkers, zoals T-regulerende cellen en C-peptidecellen. Hoe dan ook, ze zegt dat deze bevindingen niet echt een overwinning zouden zijn voor degenen die leven met de dagelijkse lasten van T1D.
Rond dezelfde tijd werd onderzoek gepubliceerd waarbij het BCG-vaccin werd gebruikt bij nieuwe patiënten met multiple sclerose, en het was indrukwekkend.
"Die gegevens toonden aan dat BCG terugval voorkwam, wat in MRI-scans aantoonde dat laesies [op de hersenen] niet vorderden, en sommige zelfs omkeerden", herinnert Faustman zich. “En deze bevindingen deden zich voor na het tweede en derde jaar van de start van de behandeling met BCG. BCG stopt de ziekte en zorgt voor herstel van de hersenen. "
Dit onderzoek bracht Faustman ertoe haar eigen BCG-studie te heropenen, die werd afgesloten nadat de geplande 22 weken durende studie was voltooid.
"We keken naar onze gegevens en dachten:" Waarom zouden we denken dat we klinisch betekenisvolle gegevens zouden zien na 22 weken? "We realiseerden ons dat we dat onderzoek moesten heropenen en naar de resultaten op langere termijn moesten kijken."
Zeker, toen ze elke deelnemer drie tot vier jaar na BCG-vaccinaties terugbrachten, ontdekten ze opmerkelijke veranderingen.
"We begonnen door naar hun A1C's te kijken", legt Faustman uit, "en het was geen subtiele bevinding."
Drie jaar na ontvangst van BCG ervoer elke deelnemer ergens een vermindering van 10 tot 18 procent in A1C, en hun insulinebehoefte was met minstens een derde afgenomen.
Ze zegt dat veel mensen haar keuze in twijfel trokken om langdurige patiënten op te nemen in plaats van nieuw gediagnosticeerde. Haar antwoord: 'Er is een overtuiging dat het te laat is als je de ziekte eenmaal hebt en al jaren hebt. Maar is dat niet wat het publiek wil: een behandeling voor de mensen die al jaren diabetes hebben? "
Het andere punt van kritiek was de steekproefomvang van slechts negen patiënten. "Als je een kleine studie ziet met een enorme statistische significantie, betekent dit dat iedereen op de behandeling reageerde", zegt ze.
Faustman en haar team wachtten ook een jaar met het publiceren van de resultaten van hun Fase I-onderzoek, en deden later een meer uitgebreide vijfjarige follow-up, gepubliceerd in 2018. Ze zegt dat ze 'weerstand hebben geboden aan het publiceren van de bevindingen totdat we beter konden begrijpen wat leidde tot de stabiele en langdurige correcties in bloedsuikerspiegels en een derde daling van de insulinebehoefte. "
Haar eigen resultaten onderzoeken
"We hebben goed gekeken naar wat de alvleesklier doet door glucagon toe te dienen en bloed af te nemen. Er was slechts een kleine blip in de insulinesecretie. Dit kleine bedrag zou geen verklaring kunnen zijn voor een daling van de A1C van 8,5 naar 7,0 procent ”, legt Faustman uit.
"Was het een verandering in insulineresistentie?" herinnert Faustman aan hun volgende speculatieve gok.
Een duur ding om te testen, ze stuurden patiëntenserums naar Metabolon, een uniek laboratorium dat biochemie, genetica en meer analyseert.
De resultaten: geen significante veranderingen in insulineresistentie bij evaluatie van metabolieten die consistent zijn met deze metabole verandering.
Wat ze echter ontdekten, was een enorme toename van het 'purinemetabolisme'. Purines zijn urinezuur dat zich ophoopt in het bloed - maar waarom zou BCG dit beïnvloeden?
"Toen we dit beter gingen begrijpen, werden we ons er terdege van bewust dat [mensen met diabetes] bij aanvang een metabolisch effect hadden dat nog niet eerder was beschreven", legt Faustman uit. "Mensen met diabetes type 1 gebruiken meer oxidatieve fosforylering dan glycolyse voor energie."
Oxidatieve fosforylering gebruikt geen suiker als brandstof in vergelijking met glycolyse, die tonnen gebruikt.
"Dit is een defect in witte bloedcellen", legt Faustman uit. “We keken naar het lymfesysteem in de deelnemers voordat ze met BCG begonnen en ze gebruikten niet veel suiker voor energie. Daarna zorgden we voor BCG en glucose was nu hun belangrijkste energiebron. De BCG-behandeling draaide het lymfoïde metabolisme om en werd een regulator van de bloedsuikerspiegel. "
Herinnerend dat BCG eigenlijk een levende maar verzwakte stam van tuberculose is, is het bekend dat wanneer je tuberculose ontwikkelt, het het energiemetabolisme op precies dezelfde manier verandert.
“Ons beste resultaat was een uitbijter”, zegt Faustman van de deelnemers. “Zijn A1C is 5,5 procent, hij kan zijn insuline soms een paar maanden helemaal kwijt. Dan zou hij kunnen zien dat zijn bloedsuikers weer gaan stijgen en krijgt hij weer een kleine hoeveelheid insuline. "
Faustman voegt eraan toe dat, vreemd genoeg, wanneer zijn bloedsuikerspiegels beginnen te stijgen, hij geen ketonen aanmaakt.
“We monitoren ketonen bij al onze deelnemers. We denken dat de reden dat hij niet in ketoacidose gaat, is dat de weg die leidt tot het gebruik van oxidatieve fosforylering, begint direct na de productie van ketonen. "
Als BCG het proces van oxidatieve fosforylering als primaire energiebron verhindert, komen ketonen ook niet voor.
“We realiseerden ons op systemisch niveau dat we de suikerstofwisseling konden veranderen. Deelnemers ervaren ook minder lage bloedsuikers omdat hun insulinedosering zo sterk is afgenomen. "
Faustman voegt eraan toe dat hoewel ze weten dat BCG iemands A1C-niveau met 10 tot 18 procent kan verlagen, ze de behandeling niet hebben geprobeerd voor de meer extreme gevallen met A1C's van meer dan 10 procent.
“Dit is zo'n individuele ziekte. Kunnen de resultaten van deze behandeling betekenen dat sommige mensen uiteindelijk alleen wat basale insuline gebruiken, terwijl anderen ervoor kiezen om alleen insuline bij de maaltijd te gebruiken? We weten het nog niet '', zegt ze.
Fase II: Faustmans onderzoek vandaag
Vandaag de dag blijven Faustman en haar team patiënten volgen die betrokken waren bij meerdere BCG-onderzoeken in het laboratorium, waaronder de 150 patiënten in de dubbelblinde klinische fase II-studie die in 2015 van start ging. ClinicTrials.gov-site is juli 2023, een verrassend lange tijdlijn.
"We bouwen aan een grote en goed gecontroleerde dataset", legt Faustman uit. "In afwachting van goedkeuring door de FDA hopen we dit jaar een pediatrisch onderzoek met meerdere instellingen te starten."
Tot op heden zegt ze dat meer dan 236 patiënten betrokken zijn geweest bij de BCG-onderzoeken, hetzij voltooid of ingeschreven, en dat 143 patiënten zijn behandeld met BCG.
Sceptici zijn van mening dat Faustman haar voeten kan slepen na voltooiing van de volgende ronde proeven. En gezien de gezamenlijke verklaring van de JDRF en ADA waarin wordt aangedrongen op voorzichtigheid bij het interpreteren van haar Fase I-resultaten, zijn sommigen van mening dat opstaan en steunen van Faustman een belangenconflict kan vormen voor andere experts in de gemeenschap wiens onderzoek wordt gefinancierd en ondersteund door de JDRF.
Maar wie weet? Deze terugval kan haar uiteindelijk helpen meer steun te krijgen van de onderzoeksgemeenschap, in tegenstelling tot wat er gebeurde met het revolutionaire werk van dr. Bernard Fisher dat de normen in de behandeling van borstkanker in twijfel trok.
De groeiende populariteit van BCG in ander onderzoek
Ondertussen is het gebruik van het BCG-vaccin om andere aandoeningen te behandelen opmerkelijk in populariteit toegenomen.
"Een van onze grootste uitdagingen was niet alleen dat we veel moesten leren over diabetes type 1, we moesten ook veel leren over BCG", legt Faustman uit.
"Als onderdeel van een wereldwijde coalitie van BCG-onderzoekers hebben we ons begrip van hoe BCG interageert met het immuunsysteem, hoe lang het duurt om te werken en hoe lang het duurt, fundamenteel veranderd", zegt ze.
"Ik krijg minstens één keer per maand een telefoontje van iemand die werkt aan fibromyalgie, allergieën, auto-immuniteit, de ziekte van Alzheimer en andere aandoeningen die baat kunnen hebben bij BCG. Er is een wereldwijde belangstelling, vooral in Europa en Australië. Er zijn zelfs enkele zeer interessante datasets die aantonen dat de juiste BCG-stam, op het juiste moment en in de juiste volgorde, het begin kan vertragen en mogelijk diabetes type 1 kan voorkomen. "
Er zijn ook 22 wereldwijde onderzoeken waarbij de BCG wordt gebruikt om de impact van COVID-19 te voorkomen of te verminderen. Faustman beschrijft BCG- en COVID-19-onderzoek in haar eigen werk en merkt op dat meerdere onderzoeken hebben aangetoond dat er minder COVID-gevallen zijn in gebieden waar het BCG-vaccin universeel wordt toegepast. Dr. Faustman is een co-hoofdonderzoeker van een multicenter BCG / COVID-19-onderzoek.
Naarmate de populariteit van BCG toeneemt en de gegevens zich blijven uitbreiden, heeft Faustman natuurlijk nieuwe en interessante bondgenoten gevonden, zoals zorgverzekeraars en grote werkgevers, die de waarde van een goedkope interventie met beperkte dosering inzien.
"Ik ben nu veel populairder. Ik heb veel nieuwe vrienden! " merkt ze geamuseerd op gezien de flauwte die ze in de loop der jaren heeft ingenomen.
"Er is ook interesse van de grote farma, alleen niet zozeer voor BCG", zegt Faustman. “Ze weten dat we een nieuwe weg hebben gevonden en beginnen na te denken over nieuwe manieren om die aan te vallen. Het zal interessant zijn om te zien wat ze bedenken. "
Haar proefpersonen missen nooit een afspraak.
"Ik heb deelnemers die een camper huren in Montana en naar Boston rijden, zodat ze zich geen zorgen hoeven te maken dat COVID-19 hun afspraken verstoort", zegt Faustman dankbaar. “Onze deelnemers zijn allemaal zeer goed opgeleid in hun ziekte en dankbaar dat ze erbij betrokken zijn. Het is een echt voorrecht voor ons verplegend personeel. "
De interesse van anderen met T1D blijft ook groeien.
Faustman heeft een lange wachtlijst van patiënten die graag zouden willen deelnemen aan de volgende studie - al was het maar zo simpel.
'Iedereen zou zich moeten registreren. U ontvangt de nieuwsbrief één keer per jaar met updates en wordt op de hoogte gehouden van aanstaande mogelijkheden voor proefversies.Maar onze onderzoeken zijn erg beperkt met specifieke details over hoe lang je al met type 1 hebt geleefd en andere factoren die betekenen dat niet zomaar iedereen kan deelnemen '', legt ze uit.
Mensen met T1D kunnen een e-mail sturen naar [email protected] om zich te registreren en op de hoogte te blijven van het werk van Faustman.
Wat de critici betreft, Faustman is van plan ze te blijven negeren.
"Ontdekking is altijd een ontwrichtend proces", zegt Faustman. "Ik ben hier niet om te bevestigen wat mensen willen zien."
.jpg)
.jpg)
